连续流技术助力低活性氟化物合成抗癌药 
近期含有二氟甲基的化合物在医药和农药中的应用范围越来越大，而直接引入二氟甲基zui便宜的试剂是chf2cl（氟利昂22）。chf2cl产量巨大，常用于生产含氟聚合物，成本相对较低。然而，由于chf2cl是一种强烈消耗臭氧层的气体，受到《蒙特利尔议定书》的控制，因此，生产和使用该物质变得越来越受限和昂贵。
chf3（氟利昂23）也能够直接引入二氟甲基，作为生产chf2cl过程中生成的副产物（图1），chf3是一个无毒且不消耗臭氧的气体，但该气体的温室效应比co2大15000倍，排放到环境中受到《京都议定书》的限制 ，目前只能通过焚化进行处理。
图1.合成chf2cl会产生大量的chf3
由于chf3反应活性非常低，只有近期才有文献报道使用chf3在实验室进行二氟甲基化合物的合成。针对这一难题，欧洲著名连续流专家，奥地利graz大学c. oliver kappe教授等人对这个课题进行了一系列的研究，该研究成果zui近发表在了green chemistry上（green chem, 2018, 20, 108-112）。
kappe教授等人尝试使用chf3在连续流条件下进行二氟甲基氨基酸的合成和放大，二氟甲基氨基酸作为有效的选择性氨基酸脱羧酶的不可逆抑制剂，目前zui具代表性的是位于世界卫生组织基本药物标准清单中的依洛尼塞，一种抗癌药物 ，并在临床上用于非洲睡眠疾病以及卡氏肺囊虫肺炎的治疗， 一种与艾滋病相关的zui常见的机会性感染疾病。
合成二氟甲基氨基酸的方法主要有两种（图2），直接利用chf3合成二氟甲基氨基酸还没有被文献报道过。
图2.合成二氟甲基氨基酸的方法
作者首先使用苯基丙二酸二乙酯在釜式条件下进行试验（表1）。
表1. 苯丙二酸二乙酯与chf3的二氟甲基化反应
通过筛选不同的有机碱，结合文献发现，只有使用lihmds作为有机碱才能够使该反应产生相应的产物。作者随后在连续流条件下使用lihmds作为有机碱对chf3参与的反应进行了条件筛选（表2）。
表2.连续流条件下二ben乙酸甲酯的二氟甲基化反应
通过降低反应温度、增加反应体系的压力，使该反应的转化率和选择性都有明显的提升。随后，作者利用该反应条件对不同底物进行了尝试（图3）。
图3. 连续流条件下的chf3二氟甲基化反应
结果显示除了2c的收率低于釜式条件以外，其他底物的收率均高于釜式条件或者有些化合物的制备方法还没有被文献报道过，此外，依洛尼塞（2k）的两步反应收率由原来报道使用chf2cl的37%-40%提升到76%。
总结： 
作者利用聚四氟乙烯制造过程中产生的无法利用的副产物chf3作为起始物料，采用连续流能够直接合成二氟甲基氨基酸，该类化合物是磷酸吡哆醛脱羧酶的高度选择性和强效抑制剂。
该反应所需的原料便宜易得，产物通过简单的水解和沉淀能够得到良好的收率和纯度。
由于原子经济性、可持续性、试剂成本和试剂可用性是工业化参考的重要因素，因此，该工艺展现出良好的工业化应用前景。

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